（生命科学前沿公众号）四川农业大学陈舜团队在病毒学顶级期刊发文阐释黄病毒的免疫抑制新机制
2020-04-30 09:30:36作者：四川农业大学陈舜课题组 来源：动医学院 点击数：
近日，四川农业大学动物医学院预防兽医研究所副所长、免疫学研究室主任陈舜教授团队的关于新发的水禽黄病毒（鸭坦布苏病毒，DTMUV）的最新研究成果发表于病毒学TOP期刊（Journal of Virology，JVI）题为：Binding of Duck Tembusu virus nonstructural protein 2A to duSTING disrupts the induction of its signal transduction cascade to inhibit IFN-β induction，该研究全面地解析了DTMUV非结构蛋白（NS）2A与宿主关键抗病毒分子STING的互作机制。
鸭坦布苏病毒（Duck Tembusu virus，DTMUV）是黄病毒科、黄病毒属的一种单股正链RNA病毒，感染可引起产蛋鸭产量骤停综合征，其典型病理变化是卵巢的出血性病变，并伴随生长迟缓、神经症状等临床表现。
DTMUV可在多种细胞上增殖，包括：哺乳动物细胞（Vero、BHK21、 HeLa等）、禽类细胞（DEF、GEF、DF-1）、蚊虫细胞（C6/36）等。经颅内注射，DTMUV可致死小鼠。养鸭场工人的血清DTMUV抗体与核酸双阳性说明该病毒可感染人，虽无临床症状。
从进化关系看，DTMUV与其他黄病毒属如登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、黄热病毒（YFV）、日本脑炎病毒（JEV）等具有重要的公共卫生意义接近，结合考虑黄病毒的强致病性与人畜共患特性，该病原具有值得关注的公共卫生意义。
鸭坦布苏病毒的基因组约11kb，由一个开放阅读框和两端的非编码区组成，编码一个多聚蛋白，在病毒编码蛋白酶和宿主蛋白酶的切割下生产10个病毒蛋白。其中，NS2A是一种较为独特的疏水多跨膜蛋白，参与病毒复制复合体组成而在病毒基因组RNA复制中发挥重要作用。此外，也有报道证实NS2A在病毒的装配中发挥作用。但是，迄今NS2A的免疫学功能尚未揭示。
干扰素是宿主抑制病毒在细胞内增殖的重要糖蛋白，与其受体识别并结合后会诱导下游大量的IFN刺激分子产生而抑制病毒复制。STING（Stimulator of Interferon Genes）是定位于内质网上的多跨膜蛋白，既作为病毒模式识别受体，又作为重要信号传导“枢纽”蛋白在宿主抗病毒免疫反应中发挥关键作用。
研究发现禽干扰素无法有效抑制DTMUV在鸭胚成纤维细胞上的增殖，这与传统认识相矛盾。为了理解这个现象，研究设计了一系列实验。
首先，依次对DTMUV的10种病毒蛋白的免疫抑制功能进行筛查，明确病毒NS2A能显著抑制激动剂诱导的IFN释放。进一步，使用荧光素酶报告基因系统探讨了NS2A对宿主干扰素信号传导通路上的受体、接头分子、转录因子的活化的影响，并发现宿主STING是该免疫抑制的关键分子。
深入研究发现，NS2A可与抗病毒信号通路中的重要转录因子TBK1竞争性结合STING而抑制TBK1的磷酸化及下游IRF7的磷酸化(下图)。并且，NS2A与STING的结合也显著抑制STING的二聚化，进而阻碍了下游IFN的产生(下图)。最后，研究证实STING的164W、167 Y或361S这三个位点的丙氨酸突变将解除NS2A与STING互作及削弱NS2A的免疫抑制活性。
该研究首次阐明黄病毒NS2A与STING的互作机制，并揭示NS2A在调控病毒生命周期以外的免疫学特性。
四川农业大学为该论文的唯一完成单位，博士生张伟（JVI）为论文的第一作者，陈舜教授为论文的通信作者。该研究得到了国家自然科学基金、十三五国家重点研发计划的资助。
